DE2511576A1 - METFORMIN-CLOFIBRATE, THE METHOD FOR MANUFACTURING IT AND THE MEDICINAL PRODUCT CONTAINING IT - Google Patents
METFORMIN-CLOFIBRATE, THE METHOD FOR MANUFACTURING IT AND THE MEDICINAL PRODUCT CONTAINING ITInfo
- Publication number
- DE2511576A1 DE2511576A1 DE19752511576 DE2511576A DE2511576A1 DE 2511576 A1 DE2511576 A1 DE 2511576A1 DE 19752511576 DE19752511576 DE 19752511576 DE 2511576 A DE2511576 A DE 2511576A DE 2511576 A1 DE2511576 A1 DE 2511576A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- metformin
- clofibrate
- acid
- ciofibric
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/24—Y being a hetero atom
- C07C279/26—X and Y being nitrogen atoms, i.e. biguanides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
Description
PATENTANWÄLTE A. GRÜNECKERPATENT ADVOCATES A. GRÜNECKER
DIPL.-INO.DIPL.-INO.
H. KINKELDEYH. KINKELDEY
C 1 1 C "7 £ί DR.-ΙΝΘ.C 1 1 C "7 £ ί DR.-ΙΝΘ.
L 0 I I Ό I O w. STOCKMAIR L 0 II Ό I O w.STOCKMAIR
K. SCHUMANNK. SCHUMANN
P. H. JAKOBP. H. JAKOB
DIPL.-INQ.DIPL.-INQ.
G. BEZOLDG. BEZOLD
MÜNCHENMUNICH
E. K. WEILE. K. WEIL
LINDAULINDAU
MÜNCHEN 22MUNICH 22
17. März 1975 P 9073March 17, 1975 P9073
Societe d'Etudes et d'Exploitation de Marques et Brevets S.E.M.S.Societe d'Etudes et d'Exploitation de Marques et Brevets S.E.M.S.
ter rue Denis Papin, 92600 Asnieres, !Frankreichter rue Denis Papin, 92600 Asnieres,! France
Metformin-clofibrat, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltendes ArzneimittelMetformin clofibrate, process for its preparation and medicinal product containing it
Die Erfindung betrifft das Salz der Ciofibrinsäure, auch als 2-p-Chlorphenoxy-2-methyl-propionsäure bezeichnet, von Metformin, ein Verfahren zu seiner Herstellung und ein diese Verbindung enthaltendes Arzneimittel.The invention relates to the salt of ciofibric acid, also as 2-p-chlorophenoxy-2-methyl-propionic acid referred to, from metformin, a process for its preparation and a medicament containing this compound.
Bei dem den Gegenstand der Erfindung bildenden Metforminclofibrat handelt es sich um das Metforminmonoclofxbrat der FormelThe metformin clofibrate forming the subject of the invention is the metformin monoclofxbrate formula
/\ fa F T/ \ fa F T
(/ \) ο - C -- COOK, NH2 - ö - NH - C - N(CH3) (/ \) ο - C - COOK, NH 2 - ö - NH - C - N (CH 3 )
CH3 CH 3
509839/1050509839/1050
Dieses "Salz kann nach einem an sich bekannten Verfahren aus dem Metformin und der Ciofibrinsäure hergestellt werden.This "salt can be made according to a method known per se metformin and ciofibric acid.
Da die freie Base kein Handeisprodukt ist, wird erfindungsgemäß empfohlen, -von dem Metforminhydrochlorid auszugehen. Das Metforminhydrochlorid, gelöst in einem niederen Alkohol, insbesondere in Methanol mit 2 % Wasser, wird zur Herstellung der Metforminbase mit einem anionischen Harz behandelt. Die Metforminbase wird anschließend in einem Acetonmilieu mit Ciofibrinsäure in das entsprechende Salz überführt.Since the free base is not a commercial ice cream product, it is recommended according to the invention to start from the metformin hydrochloride. The metformin hydrochloride, dissolved in a lower alcohol, in particular in methanol with 2 % water, is treated with an anionic resin to produce the metformin base. The metformin base is then converted into the corresponding salt with ciofibric acid in an acetone medium.
Das folgende Beispiel soll die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch darauf beschränkt ist. Dieses Beispiel betrifft die Herstellung von etwa 5 kg Metforminclofibrat.The following example is intended to illustrate the preparation of the inventive Explain the connection in more detail, but without restricting it to it is. This example concerns the preparation of approximately 5 kg of metformin clofibrate.
Man verwendet:One uses:
Behälter für die Herstellung und Aufbewahrung von Lösungen, eine 40 1-Säule (zweckmäßige Höhe: 1,50 m), ein 150 1-Eeaktionsgefäß,Container for the preparation and storage of solutions, a 40 1 column (appropriate height: 1.50 m), a 150 liter reaction vessel,
übliches Filtrier- und Trocknungsmaterial.common filtering and drying material.
Es werden die folgenden Ausgangsmaterialien eingesetzt:The following raw materials are used:
3000 g (18,1 Mol) Metforminhydrochlorid 3885 g (18,1 Mol) Ciofibrinsäure
24-2 1 Methanol
100 1 Aceton3000 grams (18.1 moles) of metformin hydrochloride, 3885 grams (18.1 moles) of ciofibric acid
24-2 1 methanol
100 l acetone
100 1 einer wäßrigen. Natriumhydroxidlösung mit 4-0 g Natriumhydroxid pro Liter100 l of an aqueous. Sodium hydroxide solution with 4-0 g Sodium hydroxide per liter
500 1 entsalztes Wasser500 1 desalinated water
25 kg eines anionischen Harzes (Duolite A 101 D)25 kg of an anionic resin (Duolite A 101 D)
509839/ 1050509839/1050
Bei der Durchführung des Verfahrens werden die nachfolgend angegebenen aufeinanderfolgenden Stufen durchgeführt:When carrying out the procedure, the following successive stages are carried out:
-Mit Hilfe von entsalztem Wasser wird das Harz in die Säule eingefüllt, .-With the help of demineralized water, the resin gets into the column filled in,.
-das Harz wird durch Durchlaufenlassen der Natriumhydroxidlösung und anschließendes Spülen mit entsalztem Wasser, bis das Eluat neutral wird (dafür müssen etwa 400 1 entsalztes Wasser verwendet werden) regeneriert (das handelsübliche Harz Duolite A 101 D liegt nämlich in der Cl-Form vor),-The resin is made up by running the sodium hydroxide solution through it and then rinsing with deionized water the eluate becomes neutral (about 400 liters of desalinated Water are used) regenerated (the commercially available resin Duolite A 101 D is in the Cl form),
-die Säule wird mit 100 1 Methanol mit 2 Vol.-% Wasser, das sich als optimales Austauschlösungsmittel erwiesen hat, gespült, -The column is filled with 100 l of methanol with 2% by volume of water, the has proven to be the optimal exchange solvent, rinsed,
-das Metformxnhydrochlorid wird in 82 1 Methanol mit 2 % Wasser gelöst,-the Metformxnhydrochlorid is dissolved in 82 1 methanol with 2 % water,
-die so erhaltene Lösung wird über das Harz laufen lassen, wobei der Chloridgehalt des gesammelten Eluats (·έ 50 ppm, bezogen auf die Lösung) kontrolliert wird,-The solution thus obtained is allowed to run over the resin, whereby the chloride content of the collected eluate (50 ppm, based on the solution) is checked,
-die Säule wird mit 60 1 Methanol mit 2 % Wasser gespült und das dabei erhaltene Eluat wird mit dem vorhergehenden Eluat vereinigt; Eluatgesamtmenge: 142 1 Metforminbasenlösung,the column is rinsed with 60 l of methanol with 2 % water and the eluate obtained is combined with the previous eluate; Total eluate amount: 142 1 metformin base solution,
-die Eluatgesamtmenge wird unter Vakuum und bei einer Temperatur oberhalb 4-00C bis zur Trockne eingeengt, wobei die Temperatur am Ende des Einengens bis auf 600C steigen kann, um das Wasser vollständig zu entfernen.-the Eluatgesamtmenge is concentrated under vacuum and at a temperature above 0 C to dryness 4-0, wherein the temperature to rise at the end of a gene to 60 0 C in order to completely remove the water.
Wenn das gesamte Lösungsmittel entfernt ist, setzt sich die Metforminbase in Form eines klaren gelben Feststoffes ab (Ausbeute in der Größenordnung von 99 % der Theorie)· Diese trockene Metforminbase wird mit Ciofibrinsäure sofort in das entsprechende Salz überführt, wobei sie vor dem Stadium der Überführung in das Salz noch 1 Gew.-% Metformxnhydrochlorid enthalten kann, ohne daß dies nachteilig ist; das Methanol wird aus dem Destillat zurückgewonnen,When all of the solvent has been removed, the metformin base settles out in the form of a clear yellow solid (yield in the order of 99 % of theory) This dry metformin base is immediately converted into the corresponding salt with ciofibric acid, and before the conversion stage may still contain 1% by weight of metformin hydrochloride in the salt without this being disadvantageous; the methanol is recovered from the distillate,
—das Harz wird mit 100 1 entsalztem Wasser gespült bzw. gewaschen und das von dem Waschwasser mitgerissene Methanol wird- The resin is rinsed or washed with 100 liters of deionized water and the methanol entrained by the washing water becomes
509839/1050509839/1050
zurückgewonnen; in diesem Stadium ist die Säule für einen
neuen Arbeitsgang, der wieder mit der Regenerierung beginnt, bereit,recovered; at this stage the pillar is for you
ready for a new operation that begins again with regeneration,
-die Metforminbase wird in dem Konzentrationsreaktionsgefäß
mit 100 1 Aceton unter Rühren gelöst; ein schwach unlösliches gefärbtes Material (das hauptsächlich aus nicht-zurückgewonnenem
Metforminhydrochlorid besteht) wird über ein Filtrierhilfsmittel
filtriert,-the metformin base is in the concentration reaction vessel
dissolved with 100 1 acetone with stirring; a slightly insoluble colored material (consisting mainly of unrecovered metformin hydrochloride) is filtered through a filter aid,
-unter Rühren wird dem Filtrat sofort Ciofibrinsäure in festem Zustand zugesetzt; die Ciofibrinsäure geht in Lösung, während
das Metforminclofibrat auskristallisiert (es kann vorkommen,
daß diese Kristallisation vor dem vollständigen Auflösen der Säure auftritt, dies hat jedoch letztlich keine Folgen); das
Rühren wird 4 Stunden lang nach Beginn der Kristallisation
fortgesetzt,Ciofibric acid is immediately added in solid state to the filtrate while stirring; the ciofibric acid goes into solution, while the metformin clofibrate crystallizes out (it may happen that this crystallization occurs before the acid has completely dissolved, but this has ultimately no consequences); stirring is stopped for 4 hours after the start of crystallization
continued,
-die das gebildete Metforminclofibrat enthaltende Lösung wird in einem Kühlschrank aufbewahrt,the solution containing the metformin clofibrate formed stored in a refrigerator,
-zur Gewinnung des gebildeten Metforminclofibrats wird filtriert, dann mit 4 mal 5 1 eisgekühltem Aceton gewaschen und maximal abgesaugt; das Aceton wird aus dem Filtrat zurückgewonnen,- to obtain the metformin clofibrate formed, it is filtered, then washed with 4 times 5 1 ice-cold acetone and maximum sucked off; the acetone is recovered from the filtrate,
-in einem belüfteten Trockenschrank, der auf 40 C eingestellt
ist, wird getrocknet; auf diese Weise erhält man 5 kg oder
etwas mehr Metforminclofibrat in Form eines weißen kristallinen Pulvers mit einer Ge samt ausbeute von etwa 80 %, bezogen auf die
theoretisch errechnete Menge, ausgehend von stöchiometrischen Mengen an Metforminhydrochlorid und Ciofibrinsäure; wenn man
sich die Mühe macht, partiell unter Vakuum (bei Umgebungstem- ·
peratur) einzuengen, kann mit der Acetoniösung der'Metforminbase
(z.Bo durch Abziehen von etwa 15 1 Aceton) die Ausbeute
bis auf 90 bis 95 % gesteigert werden,-Drying is carried out in a ventilated drying cabinet, which is set to 40 C; in this way one obtains 5 kg or
slightly more metformin clofibrate in the form of a white crystalline powder with a total yield of about 80%, based on the theoretically calculated amount, based on stoichiometric amounts of metformin hydrochloride and ciofibric acid; if you take the trouble to partially concentrate under vacuum (at ambient temperature), the yield can be increased to 90 to 95% with the acetone solution of the metformin base (e.g. by removing about 15 liters of acetone),
509839/1050509839/1050
-der Schmelzpunkt (F.) beträgt 165°C (in der Kapillarröhre).-The melting point (F.) is 165 ° C (in the capillary tube).
Vom physikalischen Standpunkt aus betrachtet weist dieses Salz, das nur zu Beginn wasserfrei sein kann, einen Schmelzpunkt auf, der von demjenigen der Ciofibrinsäure (1200C in der Kapillarrohre) und der Metforminbase (110 C in der Kapillarrohre) verschieden ist. Das Infrarotspektrum ist von demjenigen der Spektren der Ciofibrinsäure, der Metforminbase und der äquimolaren Mischung aus Ciofibrinsäure und Metformin base verschieden. Das Infrarotspektrum zeigt die Salzbildung, da die Maxima bei 2700, 2500, 1600 und I300 cm"'1 des freien COOH der Ciofibrinsäure und das Maximum bei 1320 cm der Metforminbase bei dem Salz nicht auftreten.From a physical point of view, has this salt which can be anhydrous only at the beginning, a melting point, the (120 0 C in the capillary tubes) and the Metforminbase (110 C in the capillary tubes) is different from that of Ciofibrinsäure. The infrared spectrum is different from that of the spectra of ciofibric acid, metformin base and the equimolar mixture of ciofibric acid and metformin base. The infrared spectrum shows the salt formation, since the maxima at 2700, 2500, 1600 and 1300 cm "' 1 of the free COOH of the ciofibric acid and the maximum at 1320 cm of the metformin base do not occur in the salt.
Aufgrund der analytischen Ergebnisse besteht die sehr starke Vermutung, daß es sich bei dem erfindungsgemäß hergestellten Salz um das Metforminmonoclofibrat, d.h. das äquimolekulare Salz, handelt.On the basis of the analytical results, there is a very strong assumption that it is the one produced according to the invention Salt around the metformin monoclofibrate, i.e. the equimolecular one Salt.
Das Metforminclofibrat ist in kaltem Wasser (1 g in 5 ml Wasser) löslichjUnd man erhält Lösungen mit einem pH-Wert in der ITähe des Neutralpunktes. Dieses Salz ist auch sehr gut löslich in Methanol und Äthanol. Es ist bei der Umgebungstemperatur wenig löslich in Aceton (1 g in 100 ml) und es ist in Benzol, Chloroform und Hexan unlöslich.The metformin clofibrate is in cold water (1 g in 5 ml water) soluble and solutions with a pH value close to IT are obtained of the neutral point. This salt is also very soluble in methanol and ethanol. It's at ambient temperature slightly soluble in acetone (1 g in 100 ml) and it is insoluble in benzene, chloroform and hexane.
Die Ergebnisse von pharmakologisch en Versuchen haben gezeigt, daß das erfindungsgemäße Salz vorteilhafte Eigenschaften aufweist, die von der Summe derjenigen der Clofibrinsäure und des Metformins verschieden sind. Was die Toxizität anbetrifft, so wurden bei einer Maus der Rasse Swiss die folgenden Werte erhalten:The results of pharmacological tests have shown that the salt according to the invention has advantageous properties, that of the sum of those of clofibric acid and des Metformins are different. As for toxicity, the following values were obtained in a mouse of the Swiss breed:
DL-50, p.o. 1,60 g/kgDL-50, p.o. 1.60 g / kg
DL-50, i.p.: 0,85 g/kgDL-50, i.p .: 0.85 g / kg
509839/1050509839/1050
Das erfindungsgemäße Salz weist eine hypoglykämische Wirkung auf den Alloxandiabetes des Kaninchens auf. Was die hypochloesterinämische Wirkung anbetrifft, so hat man eine Verbesserung der Lipoidab lagerung en bei dem auf eine hypercholesterinämische Diät gesetzten Kaninchen und bei der Maus mit angeborener diabetischer Fettsucht beobachtet, wobei diese Verbesserung in der Arterie sichtbar war.The salt according to the invention has a hypoglycemic effect on the rabbit's alloxan diabetes. As for the hypochloesterinemic As for the effect, there is an improvement in lipoid deposits in the case of a hypercholesterolemic one Dieted rabbits and observed in mice with congenital diabetic obesity, with this improvement was visible in the artery.
Das erfindungsgemäße Salz erlaubt die glykämische Regulierung ohne das Risiko eines hypoglykämischen Ereignisses, es erlaubt die Behandlung- und die Verhütung von Gefäßerkrankungen durch den Diabetes. Es erlaubt ferner die Behandlung und Verhütung von Ätheromatoseerkrankungen.The salt according to the invention allows glycemic regulation without the risk of a hypoglycemic event, it allows the treatment and prevention of vascular disease through diabetes. It also allows the treatment and prevention of aetheromatosis diseases.
Gegenstand der Erfindung sind ferner therapeutische Zubereitungen (Arzneimittel), welche das Metf orminclof ibrat in Verbindung mit einem physiologisch verträglichen Hilfs- oder Trägermaterial enthalten. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise auf oralem oder parenteralem Wege verabreicht, wobei die tägliche Dosis von dem Zustand des Patienten abhängt nämlich ob dieser ein Diabetiker ist oder nicht.The invention also relates to therapeutic preparations (Medicinal products), which the Metf orminclof ibrat in connection with a physiologically compatible auxiliary or carrier material. These preparations are preferred administered by the oral or parenteral route, the daily dose depends on the condition of the patient namely whether he is a diabetic or not.
Wenn der Patient ein Diabetiker ist, wird die tägliche Dosis als Punktion der Glykämie festgelegt. Wenn der Patient dagegen kein Diabetiker ist, beträgt die tägliche Dosis an Biguanidclofibrat 0,5 bis 2 g, verteilt auf mehrere Einnahmen.If the patient is a diabetic, the daily dose is set as the puncture of glycemia. If, on the other hand, the patient is not diabetic, the daily dose of biguanide clofibrate is 0.5 to 2 g, divided into several doses.
Die Erfindung wurde zwar vorstehend \mter Bezugnahme auf spezifische, bevorzugte Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keineswegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielerlei Hinsicht abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.Although the invention has been described above with reference to specific, preferred embodiments explained in more detail, but it is obvious to the person skilled in the art that they are thereon is by no means restricted, but that these can be changed and modified in many ways without this thereby departing from the scope of the present invention.
Patentansprüche: 509339/1050Claims: 509339/1050
Claims (4)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7409963A FR2264525B1 (en) | 1974-03-22 | 1974-03-22 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2511576A1 true DE2511576A1 (en) | 1975-09-25 |
DE2511576C2 DE2511576C2 (en) | 1983-07-07 |
Family
ID=9136732
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2511576A Expired DE2511576C2 (en) | 1974-03-22 | 1975-03-17 | Metformin clofibrate, process for its preparation and medicinal product containing it |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5526134B2 (en) |
AT (1) | AT346856B (en) |
BE (1) | BE826999A (en) |
CA (1) | CA1062280A (en) |
CH (1) | CH609669A5 (en) |
DE (1) | DE2511576C2 (en) |
ES (1) | ES435898A1 (en) |
FR (1) | FR2264525B1 (en) |
GB (1) | GB1462316A (en) |
LU (1) | LU72102A1 (en) |
NL (1) | NL169461C (en) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60196425A (en) * | 1984-03-16 | 1985-10-04 | Daido Metal Kogyo Kk | Pad-type journal bearing unit kept its bearing clearance in constant |
FR2774591B1 (en) * | 1998-02-12 | 2000-05-05 | Lipha | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE ASSOCIATION OF METFORMIN AND FIBRATE AND THE USE THEREOF FOR THE PREPARATION OF MEDICINES FOR REDUCING HYPERGLYCEMIA |
FR2796551B1 (en) * | 1999-07-23 | 2003-07-25 | Lipha | NOVEL METFORMIN SALTS, PROCESS FOR OBTAINING SAME AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME |
FR2796940B1 (en) * | 1999-07-26 | 2005-04-08 | Lipha | NOVEL METFORMIN SALTS, PROCESS FOR OBTAINING THEM AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING THE SAME |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1900772A1 (en) * | 1968-01-08 | 1969-10-09 | C E R P H A Ct Europ De Rech S | Dimethyl biguanide derivative |
DE2247378A1 (en) * | 1972-08-22 | 1974-03-21 | Hurka Wilhelm | CLOFIBRATE ACID SALT OF PHENFORMIN |
-
1974
- 1974-03-22 FR FR7409963A patent/FR2264525B1/fr not_active Expired
-
1975
- 1975-03-17 DE DE2511576A patent/DE2511576C2/en not_active Expired
- 1975-03-20 LU LU72102A patent/LU72102A1/xx unknown
- 1975-03-21 CH CH362775A patent/CH609669A5/en not_active IP Right Cessation
- 1975-03-21 BE BE154602A patent/BE826999A/en unknown
- 1975-03-21 AT AT217875A patent/AT346856B/en not_active IP Right Cessation
- 1975-03-21 ES ES435898A patent/ES435898A1/en not_active Expired
- 1975-03-21 CA CA222,798A patent/CA1062280A/en not_active Expired
- 1975-03-21 GB GB1199975A patent/GB1462316A/en not_active Expired
- 1975-03-22 JP JP3484475A patent/JPS5526134B2/ja not_active Expired
- 1975-03-24 NL NLAANVRAGE7503515,A patent/NL169461C/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1900772A1 (en) * | 1968-01-08 | 1969-10-09 | C E R P H A Ct Europ De Rech S | Dimethyl biguanide derivative |
DE2247378A1 (en) * | 1972-08-22 | 1974-03-21 | Hurka Wilhelm | CLOFIBRATE ACID SALT OF PHENFORMIN |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2264525B1 (en) | 1977-11-04 |
AT346856B (en) | 1978-11-27 |
BE826999A (en) | 1975-07-16 |
NL169461B (en) | 1982-02-16 |
GB1462316A (en) | 1977-01-26 |
ES435898A1 (en) | 1976-12-16 |
LU72102A1 (en) | 1975-08-20 |
NL169461C (en) | 1982-07-16 |
CA1062280A (en) | 1979-09-11 |
NL7503515A (en) | 1975-09-24 |
ATA217875A (en) | 1978-04-15 |
JPS5526134B2 (en) | 1980-07-11 |
FR2264525A1 (en) | 1975-10-17 |
DE2511576C2 (en) | 1983-07-07 |
CH609669A5 (en) | 1979-03-15 |
JPS50135043A (en) | 1975-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2721171A1 (en) | NEW VINCAMINE SALT, ITS PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING IT | |
DE2253750C3 (en) | Alkyl apovincaminate, process for their preparation and pharmaceutical | |
DE2635961A1 (en) | THERAPEUTICALLY EFFECTIVE COMPOUNDS AND PROCESSES FOR THEIR PRODUCTION | |
DE2504045C3 (en) | 16.17 Dihydro-apovincaminic acid-2-hydroxypropyl ester, its salts, process for their preparation and pharmaceuticals | |
DE2725246C2 (en) | ||
DE2745598A1 (en) | ARYL SULFUR COMPOUNDS, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND THE PHARMACEUTICAL AGENT CONTAINING THEM | |
DE2511576A1 (en) | METFORMIN-CLOFIBRATE, THE METHOD FOR MANUFACTURING IT AND THE MEDICINAL PRODUCT CONTAINING IT | |
EP0100516B1 (en) | 3-beta-(3'-(carboxypropionyloxy))-ursa-9(11),12-dience-28-carboxylic acid and its salts, process for its preparation and medicines containing these compounds | |
DE2336670A1 (en) | AMINO ETHERS OF O-THYMOTIC ACID ESTERS | |
DE2036935A1 (en) | Process for the production of isoniazid derivatives | |
DE938502C (en) | Method of making a colloidal iron preparation | |
DE2244737C3 (en) | H-o-chlorophenyl) -2-tert-butylaminoethanol, process for its production and pharmaceuticals based on it | |
DE1493618A1 (en) | Coumarin derivatives and a process for their preparation | |
DE2811291C2 (en) | Ajmaline-N-oxide, process for its manufacture and medicinal products containing it | |
DE2151054A1 (en) | New chemical compounds from alkaloids of cinchona bark and alkane sultones and processes for the production of the same | |
DE2733056C2 (en) | Vincamenine and its acid addition salts, medicaments containing them and processes for the preparation of the compounds mentioned | |
DE2357864A1 (en) | Anti-diabetic agents prepn. - from biguanidine (salt) and nicotinic acid (salt) | |
DE2158801B2 (en) | 1-CINNAMYLBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES SUBSTITUTED IN 2-POSITION, METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS | |
DE2421999C3 (en) | Vincamic acid derivatives | |
DE2140550C3 (en) | 2-Benzoylalkylbenzomorphans, process for their preparation and pharmaceuticals | |
AT288413B (en) | Process for the production of new basic xanthone derivatives and their salts | |
AT236975B (en) | Process for the preparation of new azidobenzenesulfonylureas | |
DE2750170A1 (en) | 2-METHYL-4-TRIFLUOROMETHYL-ANILINE, A PROCESS FOR ITS PRODUCTION AND ITS USE | |
AT387777B (en) | METHOD FOR PRODUCING THE NEW 17, 18 DEHYDROAPOVINCAMINOL AND ITS ACID ADDITION SALTS | |
DE2444604A1 (en) | PAPAVERINE AND AETHAVERINE ACETYL SALICYLATE |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OB | Request for examination as to novelty | ||
OC | Search report available | ||
OD | Request for examination | ||
8126 | Change of the secondary classification |
Free format text: C07C 59/68 A61K 31/205 A61K 31/155 |
|
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: LABORATOIRES MERCK CLEVENOT S.A., NOGENT-SUR-MARNE |
|
8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: GRUENECKER, A., DIPL.-ING. KINKELDEY, H., DIPL.-ING. DR.-ING. STOCKMAIR, W., DIPL.-ING. DR.-ING. AE.E. CAL TECH SCHUMANN, K., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT. JAKOB, P., DIPL.-ING. BEZOLD, G., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. MEISTER, W., DIPL.-ING. HILGERS, H., DIPL.-ING. MEYER-PLATH, H., DIPL.-ING. DR.-ING. KINKELDEY, U., DIPL.-BIOL. DR.RER.NAT. BOTT-BODENHAUSEN, M., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN |